Mayes Middleton es presidente de Middleton Oil, una empresa independiente de petróleo y gas. También maneja operaciones agrícolas y ganaderas. Mayes y su esposa, Macy, tienen cuatro hijos: Connor, Christian, Matthew y Martha Ann. Mayes y Macy apoyan numerosas organizaciones comunitarias locales y organizaciones benéficas religiosas en la región de Galveston-Houston.

Antes de trabajar en el Senado de Texas, Mayes cumplió dos mandatos en la Cámara de Representantes de Texas, donde representó a los condados de Chambers y Galveston. En su último mandato en dicha cámara, Mayes presidió el Caucus por la Libertad, de la Cámara de Representantes de Texas.

Ahora, en el Senado de Texas, Mayes representa el Distrito Senatorial 11, que abarca parte de los condados de Brazoria, Galveston y Harris. En su paso por la Cámara Alta y Baja, se lo calificó de forma constante como uno de los miembros más conservadores de la Legislatura. En la actualidad, el senador Middleton es vicepresidente del Subcomité de Educación Superior e integra los comités de Administración; Negocios y Comercio; Educación; Jurisprudencia; y Asuntos Estatales.